研究背景：心肌梗死（MI）是一种由冠状动脉阻塞引起的心血管疾病，导致心肌缺氧坏死。目前的治疗方法只能延缓心衰的进展，尚未实现心肌的修复再生。包含支架和治疗细胞或生物因子的心肌补片（CPs）逐渐成为一种潜在的心肌梗死修复策略。理想的CP应具备心肌的电学和力学性能，并提供增强修复效果的生物活性成分。研究显示，心脏常驻巨噬细胞（CCR2-cRMs）在心肌的内源性修复中起着至关重要的作用。然而，心梗后，心脏常驻巨噬细胞数量显著减少且恢复缓慢，这对心梗修复提出了巨大挑战。基于此，王乐禹教授和邱小忠教授团队近期在《Cell Reports Medicine》杂志上发表了题为“A functional cardiac patch promotes cardiac repair by modulating the CCR2−cardiac-resident macrophage niche and their cell crosstalk”的研究成果，介绍了一种能调控心脏常驻巨噬细胞生态位及其细胞互作的功能性弹性导电心肌补片。该研究通过整合外源性弹性导电微环境与心脏常驻巨噬细胞的内源性修复微环境，为心肌梗死的临床治疗提供了新的思路。

研究方法：本研究采用Langendorff离体心脏灌流技术与电标测技术，以检测不同模型组的正常区和梗死区电传导速度等指标，从而直接评估正常心肌与梗死心肌之间的电整合能力。

研究结果：1. PSL/pIL4的制备、表征与细胞内化研究：PSL/pIL4是由磷脂酰丝氨酸（PS）修饰的脂质体纳米载体与聚醚酰亚胺@IL4pDNA复合物组成，粒径为126±14nm，具备高效的内化能力。实验结果显示，PSL在巨噬细胞中的内化效率最高（9364%），主要通过网格蛋白介导的内吞途径实现，并依赖于能量供给。PSL/pIL4能够在10小时内从溶酶体逃逸至细胞质，并具备基因递送能力。

2. PSL/pIL4@pHHCCP的制备与心肌细胞功能化影响的研究：通过刘酸铵引发APMA-HA和HEMA的自由基聚合反应，低温冷冻得到的离子导电水凝胶，装载PSL/pIL4构建功能性弹性导电心肌补片PSL/pIL4@pHHCCP。该补片具备仿生导电性（002S/m）与机械性能（弹性模量23–46kPa），模拟天然心肌微环境。研究表明，PSL/pIL4高效内化巨噬细胞，并通过溶酶体逃逸实现IL-4基因递送，诱导M2型巨噬细胞极化。体外实验结果显示，PSL/pIL4@pHHCCP显著促进心肌细胞（CMs）功能，增强钙瞬变同步性与电信号传导。

3. PSL/pIL4@pHHCCP调控CCR2-cRMs增殖与旁分泌表达，介导其与心肌细胞/心外膜细胞的互作：PSL/pIL4@pHHCCP通过特异性靶向CCR2-cRMs，显著促进其增殖并提升修复性细胞因子的旁分泌，同时避免炎症因子的增加。Transwell与共培养系统的研究结果显示，PSL/pIL4@pHHCCP增强了CCR2-cRMs与CMs之间的连接，促进电信号的同步传导。同时，CCR2-cRMs分泌的IGF-1和PDGF-CC激活了WT1+心外膜细胞向内皮细胞的分化，显著增加了内皮标志物的表达。这些结果表明，PSL/pIL4@pHHCCP通过调控CCR2-cRMs的增殖与旁分泌，协调其与CMs及心外膜细胞的互作，为心肌修复提供了协同微环境。

4. PSL/pIL4@pHHCCP纠正心肌梗死后的异常免疫微环境：PSL/pIL4@pHHCCP通过调控CCR2-cRMs与CCR2+单核细胞衍生巨噬细胞的比例，在体内有效纠正了心肌梗死后的异常免疫微环境。实验数据显示，MI后第3天CCR2-cRMs丢失超过80%，而PSL/pIL4@pHHCCP植入后显著促进了CCR2-cRMs的更新，并抑制了CCR2+ RMs的募集与炎症浸润。免疫荧光染色结果表明，PSL/pIL4@pHHCCP组主要包含修复型CCR2-cRMs。超声心动图分析显示，CCR2-cRMs数量与心脏功能呈正相关，而CCR2+ RMs数量则呈负相关。这些结果强调PSL/pIL4@pHHCCP在重塑免疫微环境和改善心脏功能方面的重要作用。

5. 促进心肌梗死后的电传导：PSL/pIL4@pHHCCP通过提高CMs-CMs与CCR2-cRMs-CMs之间的CX43表达，显著改善了心肌梗死后的电传导。采用的Langendorff离体心脏灌流技术与电标测技术显示，CCP植入后梗死区的电传导速度显著提高。同时，免疫荧光和流式细胞术证实CCP组中CX43+巨噬细胞比例显著增加，表明了CCP的导电桥接作用与CCR2-cRMs的更新共同起到了改善心肌电整合的效果。

6. 促进血管再生与心外膜细胞的分化：PSL/pIL4@pHHCCP通过调控CCR2-cRMs与心外膜细胞的互作促进了梗死区的血管新生。研究显示，CCP植入4周后，转基因小鼠中微血管与小动脉的密度显著增加，而M2型巨噬细胞分泌的血管生成因子进一步支持了血管形成。显微镜和流式细胞术结果证明了CCP能够激活WT1+心外膜细胞向内皮细胞与周细胞的分化，而非向成纤维细胞分化。超声心动图分析表明，CCP植入后射血分数和缩短分数明显提升，进一步证明了该补片在促进梗死区血管新生和心脏功能恢复方面的有效性。

小结：本研究开发的功能性PSL/pIL4@pHHCCP以靶向CCR2-cRMs的增殖和细胞互作为手段，显著改善了心肌梗死后的修复效果。该补片有效减少了CCR2+ RMs的募集，抑制了炎症浸润，纠正了免疫微环境，同时促进了CCR2-cRMs与CMs之间的CX43表达，并激活心外膜细胞的EMT，促进了血管再生。此外，PSL/pIL4@pHHCCP通过调节CCR2-cRMs与CCR2+ RMs的平衡和心脏电传导，恢复了心脏功能。该研究为构建CCR2-cRMs介导的协同修复微环境提供了新的策略，并为心肌梗死的治疗开辟了新的途径，展示了人生就是博-尊龙凯时在生物医疗领域的重要性。