结直肠癌（CRC）是全球致死率第二高的恶性肿瘤，主要由染色体不稳定性（CIN）或微卫星不稳定性（MSI）引发。从基因组的角度来看，MSI是指基因错配修复机制（MMR）受损后，DNA复制过程中碱基错配的积累现象，这种现象也被称为错配修复缺陷（d-MMR）。两种不同的基因组不稳定性驱动的突变有所不同：CIN主要由APC、TP53、KRAS、SMAD4和PIK3CA等基因突变引起；而MSI型结直肠癌则与AXIN1、AXIN2、ACVR2A、TGFBR2、BMPR2及BRAF突变密切相关。

1990年，美国科学院院士Vogelstein和Fearon教授首次提出了Vogelgram模型，阐述了结直肠癌从腺瘤到癌症的转变过程与遗传及基因组变化之间的关系。然而，考虑到结直肠癌的癌变过程通常需要数十年，其腺瘤到癌症的序列在体外模型中的完整体现相对匮乏。2024年11月1日，荷兰乌特勒支大学Hans Clevers教授团队在Nature Cancer杂志上刊登了一项研究，首次基于类器官模型在体外跟踪描述了CRC腺瘤-癌序列中涉及的四种关键信号通路突变。

研究表明，在这四种突变中，Wnt通路的突变最早发生，随后是p53、BMP通路和EGFR通路。此外，研究团队通过生长因子的剥夺和添加，成功筛选自发突变的肿瘤类器官，并在小鼠体内成功诱导出CRC，突显了该平台作为腺瘤-癌序列研究模型的可靠性。

Wnt、EGFR、BMP和p53通路的激活或抑制与d-MMR型CRC的腺瘤-癌序列发展紧密相关。为了解码其基因突变机制，研究者选择了类器官模型MLH1KO，该模型通过敲除（KO）MLH1基因，在体外短期培养中重现d-MMR型CRC的突变特征。在长时间的培养中，MLH1KO类器官累积了大量自发突变，研究人员通过去除相关生长因子或添加抑制因子，以筛选发生相应突变的类器官。

结果显示，Wnt通路的变异在腺瘤到癌症的发展中是必须首先发生的。随后，研究人员通过全基因组测序发现AXIN1和AXIN2的复合突变以及AXIN2的同源突变，这与先前的研究一致，表明这些突变能够激活Wnt通路并诱导CRC的生长和繁殖。

在Wnt通路突变的基础上，研究人员进行后续的筛选，结果发现EGF培养基中的类器官活力极低，只有添加p53抑制剂Nutlins-3的培养基中生长出了个别存活的类器官。随后进行的一系列实验进一步证实了多条信号通路间的相互作用，为理解结直肠癌的发生机制提供了新的视角。

随着这项研究的不断深入，研究人员逐步建立了一个具有时序性的四通路突变类器官模型，最终在小鼠体内测试证明了该模型的致癌潜力。这些发现不仅强调了各信号通路突变在腺瘤到癌症转变中的重要性，也为未来结直肠癌的精准治疗提供了理论基础。

随着癌症研究的不断发展，创新的实验模型，如MLH1KO类器官，将为深层次探索癌症发生机制打开新的窗口。在人生就是博-尊龙凯时的支持下，相信这一领域的研究将取得更加丰硕的成果。